Σε μια νέα μελέτη, ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Κοινοπολιτείας της Βιρτζίνια ήθελαν να κατανοήσουν τον ρόλο ενός συγκεκριμένου γονιδίου που ονομάζεται MDA-9/Syntenin-1/SDCBP στον καρκίνο του προστάτη και πώς το γονίδιο επικοινωνεί με τα γύρω κύτταρα και τους ιστούς στον μικροπεριβάλλον του όγκου που οδηγεί σε μετάσταση του όγκου στο οστό. Βρήκαν ότι αυτό το γονίδιο είναι ο εγκέφαλος πίσω από το μοριακό φαινόμενο ντόμινο που οδηγεί την ανάπτυξη και τη μετάσταση του καρκίνου του προστάτη. Αυτό το εύρημα έχει σημαντικές κλινικές επιπτώσεις για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη και άλλων μορφών της νόσου.
Οι οστικές μεταστάσεις είναι συχνές σε όλους τους τύπους προχωρημένων καρκίνων, ιδιαίτερα σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη και του μαστού. Μόλις ο καρκίνος εισέλθει στα οστά, μπορεί να προκαλέσει δραματική επιδείνωση της υγείας των οστών, οδηγώντας συχνά σε κατάγματα, σπασίματα και άλλες απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές.
Ο Δρ Paul B. Fisher, συν-ανταποκριτής της εργασίας και διευθυντής του Ινστιτούτου Μοριακής Ιατρικής στο Πανεπιστήμιο της Βιρτζίνια Commonwealth, είπε: «Τα τελευταία στάδια της μετάστασης του καρκίνου είναι πάντα θανατηφόρα. ουσιαστικά δεν υπάρχουν θεραπευτικές επιλογές».
Εκτεταμένη προηγούμενη έρευνα από τον Fisher και τους συνεργάτες του διαπίστωσε ότι το γονίδιο MDA-9 - ένα γονίδιο που δεν είναι ειδικό για τα καρκινικά κύτταρα και υπάρχει σε όλες τις μορφές ιστού - συμβάλλει σημαντικά στην εξάπλωση του καρκίνου. Ωστόσο, η βιολογική «αιτία» παραμένει άγνωστη.
Με αυτήν τη νέα μελέτη, οι συγγραφείς αποδεικνύουν για πρώτη φορά ότι το MDA-9 είναι σε μεγάλο βαθμό υπεύθυνο για την έναρξη της κυτταρικής αλυσιδωτής αντίδρασης που πυροδοτεί τη μετάσταση του καρκίνου του προστάτη και επιτρέπει στα καρκινικά κύτταρα να αναλάβουν τον έλεγχο του ίδιου του οστού.
Ο Swadesh K. Das, Ph.D., συν-αντίστοιχος συγγραφέας της εργασίας και αναπληρωτής καθηγητής στο Τμήμα Ανθρώπινης και Μοριακής Γενετικής στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Κοινοπολιτείας της Βιρτζίνια, είπε: "Το MDA-9 παίζει ένα Α σε Ο ρόλος Z στους όγκους είναι ουσιαστικά το γονίδιο που προάγει άμεσα την εξέλιξη και τη μετάσταση του όγκου».
Μέσω αυτής της μελέτης, διαπίστωσαν ότι το MDA-9 ενεργοποιεί μια πρωτεΐνη στα καρκινικά κύτταρα που ονομάζεται PDGF-AA που ρυθμίζει την ανάπτυξη και τη διαίρεση των κυττάρων και την απελευθερώνει στο σκελετικό περιβάλλον. Ο PDGF-AA στη συνέχεια συνδέεται με τον PDGFR, έναν υποδοχέα στην επιφάνεια των κυττάρων του μυελού των οστών που ονομάζονται στρωματικά κύτταρα μυελού των οστών (BM-MSC).
Αλληλεπιδρούν με το MDA-9 και ενεργοποιούν το μονοπάτι σηματοδότησης Hippo που είναι υπεύθυνο για την αναγέννηση των κυττάρων. Αυτό απελευθερώνει μια μικρότερη πρωτεΐνη που διεγείρει τη μετανάστευση που ονομάζεται χημειοκίνη, η οποία σε αυτή τη μελέτη σημαίνει CXCL5. Στη συνέχεια, το CXCL5 προσελκύει καρκινικά κύτταρα στον οστικό ιστό, τα οποία με τη σειρά τους αλληλεπιδρούν για να παράγουν περισσότερο CXCL5 και συνεχίζουν να προσελκύουν περισσότερα καρκινικά κύτταρα στο περιβάλλον, πυροδοτώντας μια κυκλική σειρά γεγονότων που προάγουν την ανάπτυξη καρκίνου στα οστά.
Εικόνα από PNAS, 2023, doi:10.1073/pnas.2307094120.
Επιπλέον, ενώ προκαλεί περισσότερα καρκινικά κύτταρα να εισέλθουν στον οστικό ιστό, το CXCL5 οδηγεί επίσης σε υποβάθμιση των οστών και κατάγματα προάγοντας τον πολλαπλασιασμό των οστεοκλαστών, ενός υποπληθυσμού οστεοβλαστών που καταστρέφουν τα οστά.
Ο Das είπε, «Αυτή η νέα μελέτη δείχνει ξεκάθαρα την επικοινωνία μεταξύ των καρκινικών κυττάρων του προστάτη και των φυσιολογικών BM-MSCs στο μικροπεριβάλλον του όγκου και πώς αυτός ο βιολογικός διάλογος μεταξύ τους επιτρέπει στα μεταστατικά κύτταρα να εξαπλωθούν και να πολλαπλασιαστούν στα οστά».
Με την εξάλειψη του MDA-9 από τα καρκινικά κύτταρα του προστάτη, αυτοί οι συγγραφείς παρενέβησαν σε αυτόν τον βιολογικό διάλογο που οδηγεί στην ανάπτυξη όγκου, σταματώντας έτσι την εξάπλωση αυτής της ασθένειας. Παρατήρησαν επίσης ότι η αφαίρεση του MDA-9 από τα οστικά κύτταρα δεν επηρέασε αρνητικά την υγεία του οστικού ιστού.
Σε αυτή τη νέα μελέτη, αυτή η αλληλεπίδραση παρατηρήθηκε σε κύτταρα καρκίνου του προστάτη που προέρχονται από ζώα, ανθρώπους και ασθενείς, αλλά αυτοί οι νεκροί ερευνητές πιστεύουν ότι αυτά τα ευρήματα θα έχουν αντίκτυπο στους πολλούς τύπους συμπαγών όγκων στους οποίους είναι το MDA-9 επίσης υπάρχουν, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του εγκεφάλου, του μαστού, του μελανώματος, του πνεύμονα και του παγκρέατος.
Ο Φίσερ είπε: «Πλησιάζουμε σε κάτι που μπορεί να φτάσει στην κλινική». Πρόσθεσε ότι σε συνεργασία με την InVaMet Therapeutics, έχουν αναπτύξει ένα νέο φάρμακο αναστολέα στο Πανεπιστήμιο της Βιρτζίνια Commonwealth που έχει δείξει προηγουμένως σε ξεχωριστές μελέτες ότι είναι πολλά υποσχόμενο για τη στόχευση του MDA-9 στον καρκίνο. Τα μελλοντικά ερευνητικά σχέδια είναι να διερευνήσουν τη χρήση αναστολέων MDA-9 σε κλινικά δείγματα όγκου και τελικά σε ασθενείς.
