Σε μια νέα μελέτη, ερευνητές από το Πανεπιστήμιο του Ιλινόις και τη Roche της Ελβετίας αναφέρουν ότι έχουν βρει έναν τρόπο για τα αντιμικροβιακά φάρμακα να διεισδύουν στην ουσιαστικά αδιαπέραστη εξωτερική μεμβράνη του Pseudomonas aeruginosa. Βομβαρδίζοντας το Pseudomonas aeruginosa με εκατοντάδες ενώσεις και χρησιμοποιώντας μηχανική μάθηση για τον προσδιορισμό των φυσικών και χημικών ιδιοτήτων αυτών των μορίων καθώς συσσωρεύονται στο σώμα του, ανακάλυψαν πώς να διεισδύσουν στην εξωτερική μεμβράνη αυτού του βακτηρίου. Χρησιμοποίησαν αυτές τις πληροφορίες για να μετατρέψουν τα αντιμικροβιακά φάρμακα που ήταν προηγουμένως ανενεργά έναντι του Pseudomonas aeruginosa σε φάρμακα που είναι δραστικά εναντίον του. Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν στο διαδίκτυο στις 22 Νοεμβρίου 2023 στο περιοδικό Nature με τον τίτλο «Ανεξάρτητη από την πορίνη συσσώρευση στο Pseudomonas enables antibiotic discovery».
Ο Paul Hergenrother, αντίστοιχος συγγραφέας της εργασίας και καθηγητής χημείας στο Πανεπιστήμιο του Ιλινόις στο Urbana-Champaign, είπε: «Η ψευδομονάδα παραμένει η πιο δύσκολη κατά Gram αρνητική βακτηριακή λοίμωξη για θεραπεία και η θεραπεία των Gram-αρνητικών λοιμώξεων γενικά είναι πολύ δύσκολη. Ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) δεν έχει εγκρίνει ένα νέο αντιβιοτικό για τα Gram-αρνητικά βακτήρια εδώ και περισσότερα από 50 χρόνια.
Τα Gram-αρνητικά και τα θετικά κατά Gram βακτήρια έχουν διαφορετικές συνθέσεις κυτταρικού τοιχώματος. Η Emily Geddes από το Πανεπιστήμιο του Illinois στο Urbana-Champaign, η πρώτη συγγραφέας της εργασίας, είπε ότι η Pseudomonas aeruginosa έχει μια σφιχτά κλειστή εξωτερική μεμβράνη που είναι αρνητικά φορτισμένη. «Αυτό καθιστά δύσκολο για άλλα μόρια να περάσουν μέσω παθητικής διάχυσης».
Το Pseudomonas aeruginosa έχει επίσης άλλες άμυνες, λέει ο Geddes, συμπεριλαμβανομένων εξαιρετικά εξειδικευμένων πορινών που του επιτρέπουν να φέρει συγκεκριμένα θρεπτικά συστατικά ενώ κρατά άλλα έξω. και αντλίες εκροής, οι οποίες διώχνουν ανεπιθύμητες ενώσεις από το σώμα. Η pseudomonas aeruginosa έχει 12 αντλίες εκροής, λέει ο Geddes. "Αυτό προσφέρει πραγματικά μια ποικιλία μηχανισμών αντίστασης που ορισμένα άλλα βακτηριακά είδη δεν διαθέτουν." Ο στόχος μας, λέει, "είναι βασικά να δοκιμάσουμε μια σειρά από ενώσεις για να δούμε ποιοι τύποι μορίων εισέρχονται σε αυτό το βακτηριακό κύτταρο και παραμένουν μέσα στο κύτταρο, και ελπίζουμε να μάθουμε κάποιες αρχές σχεδιασμού από αυτό."
Ο Hergenrother είπε ότι η πρώιμη έρευνα για το Pseudomonas aeruginosa επικεντρώθηκε στα αντιβιοτικά, δοκιμάζοντας ποια θα μπορούσαν να σκοτώσουν ή να αποδυναμώσουν τα βακτήρια.
Λέει, "Πήραμε μια διαφορετική προσέγγιση - δοκιμάζοντας μια σειρά από μη αντιβιοτικές ενώσεις και παρακολουθώντας ποιες συσσωρεύονται στο σώμα. Στη συνέχεια χρησιμοποιήσαμε μηχανική μάθηση για να κατανοήσουμε τα κοινά χημικά χαρακτηριστικά αυτών των συσσωρεύσεων."
Αυτή η προσέγγιση βρήκε, μεταξύ άλλων χαρακτηριστικών, ότι ενώσεις με θετικά φορτισμένες επιφάνειες και ενώσεις με μεγαλύτερη επιφάνεια δοτών δεσμών υδρογόνου ήταν πιο πιθανό να συσσωρευτούν στο P. aeruginosa, είπε ο Geddes, και ότι αυτές οι ενώσεις «μπορούν να σχηματίσουν ένα κενό στο βακτήριο την εξωτερική μεμβράνη, αποσταθεροποιώντας την και αφήνοντας άλλες ουσίες να περάσουν».
Εικόνα από Φύση, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06760-8.
Μόλις γνώρισαν ποια χαρακτηριστικά πρέπει να έχει μια ένωση για να διεισδύσει στο Pseudomonas aeruginosa, αυτοί οι συγγραφείς επέλεξαν να δοκιμάσουν αυτούς τους κανόνες προσαρμόζοντας ένα υπάρχον αντιβιοτικό, το φουσιδικό οξύ (FA), στο οποίο το φουσιδικό οξύ χρησιμοποιείται για τη θεραπεία gram-θετικών βακτηριακών λοιμώξεων αλλά δεν έχει δραστηριότητα κατά των αρνητικών κατά Gram βακτηρίων. Τροποποίησαν το φάρμακο κατασκευάζοντας μια παράγωγη μορφή του, που ονομάζεται πρόδρομο φάρμακο FA (FA prodrug), το οποίο ενσωματώνει τα χαρακτηριστικά που βρίσκονται στην άσκηση μηχανικής μάθησης.
Ο Geddes είπε ότι το πείραμα ήταν επιτυχές. Είπε, "Καθώς το θετικό φορτίο αυξανόταν και η επιφάνεια του δότη δεσμού υδρογόνου αυξήθηκε, είδαμε μια αντίστοιχη αύξηση στη συσσώρευση του προφαρμάκου FA στο Pseudomonas aeruginosa. Με αυτές τις αλλαγές, βρήκαμε 64-πλάσια αύξηση σε δραστηριότητα».
Ο Hergenrother είπε, "Το FA από μόνο του δεν είχε καμία δράση έναντι της Pseudomonas aeruginosa. Επομένως, η δυνατότητα κατασκευής αυτού του πρόδρομου φαρμάκου FA είναι μια ισχυρή απόδειξη αυτών των κανόνων."
Ο Geddes λέει ότι αυτό το πρόδρομο φάρμακο FA από μόνο του πιθανότατα δεν θα ήταν υποψήφιο για χρήση κατά των λοιμώξεων Pseudomonas. Ωστόσο, οι αρχές που μαθαίνονται σε αυτή τη νέα μελέτη θα βοηθήσουν στο σχεδιασμό νέων ενώσεων για την καταπολέμηση αυτών των επικίνδυνων λοιμώξεων ανθεκτικών στα φάρμακα.
