Iεισαγωγή
Ως η πιο ευρέως αναγνωρισμένη νευροεκφυλιστική νόσος, δεν έχει υπάρξει αποτελεσματική θεραπεία για τη νόσο του Αλτσχάιμερ. Στις 3 Ιουνίου, ένα άρθρο που δημοσιεύτηκε στο Nature Neuroscience αποκάλυψε ότι η αιτία της νόσου του Αλτσχάιμερ (AD) είναι η διαταραχή της λυσοσωμικής οξίνισης, η οποία είναι το πιο πιθανό να είναι κοντά στην αλήθεια. Ωστόσο, αυτή δεν είναι μικρή απόσταση από την τελική ανάπτυξη φαρμάκων για τη νόσο του Αλτσχάιμερ.
Τα χαρακτηριστικά των νευροπαθολογικών αλλαγών στον εγκέφαλο AD περιλαμβάνουν, α Αμυλοειδείς πλάκες που σχηματίζονται από εναπόθεση πρωτεϊνών, νευροϊνιδιακά μπερδέματα (ενδοκυτταρικά συσσωματώματα που αποτελούνται από υπερφωσφορυλιωμένες πρωτεΐνες tau), απώλεια συναπτικών και ατροφία, εκλεκτική εξάντληση συστημάτων νευροδιαβιβαστών (όπως ακετυλοχολίνη) και σωμάτια Lewy (λίγες περιπτώσεις), που οδηγούν σε διαταραχή της πληροφόρησης ανταλλαγή μεταξύ νευρώνων και ακόμη και ο θάνατος των νευρώνων, και τελικά να οδηγήσει σε ad. Επομένως, η τρέχουσα σκέψη για την ανάπτυξη φαρμάκων επικεντρώνεται κυρίως στην κάθαρση Αμυλοειδής πρωτεΐνη (α Πρωτεΐνη), που ρυθμίζει την πρωτεΐνη tau και τον πόνο (αναστολέας ακετυλοχολινεστεράσης), αλλά τα τελευταία χρόνια, υπάρχουν επίσης ορισμένοι νέοι μηχανισμοί και θεραπείες της AD, όπως η θεωρία της φλεγμονής, η θεραπεία με βλαστοκύτταρα και η γονιδιακή θεραπεία. Η νευροπαθολογία της νόσου του Alzheimer περιλαμβάνει πολλές αμυλοειδείς πρωτεΐνες- (A ) Εξωκυτταρικές αμυλοειδείς πλάκες ολιγομερών και ενδονευρωνικά μπερδέματα που περιέχουν φωσφορυλιωμένη ταυ. Τα μικρογλοία και τα αστροκύτταρα ενεργοποιούνται, οδηγώντας στην εξάπλωση της νευροφλεγμονής και της νευροπαθολογίας. ΕΝΑ Υπόθεση καταρράκτη πρωτεϊνών α Η πρωτεΐνη είναι το κύριο πρωτεϊνικό συστατικό των διάχυτων και νευροφλεγμονωδών πλακών, το οποίο προέρχεται από την πρωτεόλυση της πρόδρομης πρωτεΐνης του αμυλοειδούς (APP). Το App είναι μια ενσωματωμένη διαμεμβρανική πρωτεΐνη τύπου 1 με α Το C-τερματικό τμήμα του είναι ενσωματωμένο στην κυτταρική μεμβράνη. Δημιουργία α Η πρωτεΐνη απαιτεί δύο διαδοχικά στάδια υδρόλυσης πρωτεϊνών, τα οποία αρχικά καθορίζονται από - Εκκριτικό ένζυμο σε α Η Ν-τερματική περιοχή της αλληλουχίας διασπά την εφαρμογή, παράγοντας ελαφρώς βραχύτερα διαλυτά Ν-τελικά (εφαρμογές ） Και αμυλοειδές C-τερματικό θραύσμα (C99), - Η διάσπαση του C99 από τη σεκρετάση απελευθερώνει 50 υπολείμματα στο C-τερματικό της εφαρμογής, που ονομάζεται ενδοκυτταρικός τομέας εφαρμογής (AICD) και .
Κατά τη διαδικασία της αποσύνθεσής του, τα λυσοσώματα στα κύτταρα αναλαμβάνουν το μεγαλύτερο μέρος της εργασίας. Οι διαταραχές της λυσοσωμικής οξίνισης οδηγούν σε κυτταρικά σφάλματα στην παραγωγή α Η πρωτεΐνη δεν μπορεί να αποσυντεθεί κανονικά και στη συνέχεια να υποστηρίξει το λυσόσωμα, κάνοντας το κύτταρο να σπάσει και Η πρωτεΐνη απελευθερώνεται έξω από το κύτταρο και σχηματίζει περαιτέρω πλάκα.
A Οι πρωτεΐνες μπορούν να πυροδοτήσουν μια σειρά από καταρράκτες σημάτων. Μελέτες έχουν βρει ότι μπορούν να μειώσουν τη συναπτική πλαστικότητα (χαρακτηριστικά της ρυθμιζόμενης ισχύος συναπτικής σύνδεσης (απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή, ευαίσθητος τύπος κυτταρικής σύναψης λήψης κ.λπ.) ή να μειώσουν τη συναπτική πυκνότητα με τους ακόλουθους τρόπους. 1. Συνδέεται με την κυτταρική πρωτεΐνη πριόν (PrPC) , ενεργοποιεί την κινάση Fyn και στη συνέχεια ενεργοποιεί τη μακροχρόνια αναστολή των συνάψεων (LTD) μέσω της οδού του υποδοχέα γλουταμινικού τύπου NMDA (NMDAR). σε μειωμένη συναπτική πλαστικότητα και μειωμένη συναπτική πυκνότητα. 3. Α Η συσσώρευση της πρωτεΐνης tau μπορεί έμμεσα να οδηγήσει στη συσσώρευση και τη διάχυση της πρωτεΐνης tau στις περιοχές του εγκεφάλου. 4,A Η πρωτεΐνη μπορεί να αναστείλει τον υποδοχέα ακετυλοχολίνης (AChR), να προκαλέσει Ltd και να οδηγήσει σε αναστολή της συναπτικής μετάδοσης. Τρέχουσα κατάσταση έρευνας και ανάπτυξης φαρμάκων με χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων για τη σύνδεση του εξωκυτταρικού α Πρωτεϊνικό μονομερές / διαλυτό συσσωμάτωμα (η πιο κύρια μέθοδος προς το παρόν) για την πρόληψη του πολυμερισμού του ή τη διέγερση των κατάντη οδών σήματος. Τα αντιπροσωπευτικά φάρμακα είναι το aducanumab της Baijian, το donanemab της Lilly και το crenezumab της Roche. Σύμφωνα όμως με τον α Θεωρία καταρράκτη σημάτων, σε α Η παραγωγή πρωτεΐνης και η διαδικασία αποδόμησης έχουν ευκαιρίες για έρευνα και ανάπτυξη φαρμάκων. Προς το παρόν, κάποια έρευνα και ανάπτυξη φαρμάκων στοχεύει σε εφαρμογή για την παραγωγή α Πρωτεϊνική διαδικασία - Εκκρίστε και αναπτύξτε τον αναστολέα του (αναστολέας βήτα σεκρετάσης/bace), όπως το mh-84 του Πανεπιστημίου της Φρανκφούρτης και το mbi-10 του MSD. Ωστόσο, βρίσκονται επί του παρόντος στο στάδιο της προκλινικής έρευνας και υπάρχει ακόμη πολύς δρόμος για να γίνουν ένα φάρμακο με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας. Υπάρχουν και άλλες ερευνητικές κατευθύνσεις, όπως α Αναστολέας συσσωμάτωσης (τριμερικό οξύ, σαρινοσιτόλη, pbt2) α Αντιγόνο (AN-1792, vanutide, ad02, cad-106) anti-A Πολυκλωνικό αντίσωμα (ανοσοσφαιρίνη) - Αναστολείς σεκρετάσης (βεγακεστάτη, σεμαγακεστάτη και αβαγακεστάτη) - Ρυθμιστής εκκριτικού ενζύμου (tarenflurbil) - Αναστολείς θέσης πρόδρομης πρωτεΐνης λυάσης αμυλοειδούς (bace) (ly2811376, ly2886721, azd3839, verubecestat, atabecestat και lanabecestat). Το μπλοκάρισμα της κατάντη οδού του μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί ως νέα ιδέα για την ανάπτυξη φαρμάκων AD. Για παράδειγμα, ένα άρθρο που δημοσιεύθηκε για την επιστήμη την 1η Ιουνίου αυτού του έτους αποκάλυψε ότι ο σιωπηλός αλλοστερικός διαμορφωτής (SAM) mglu5rs (bms-984923, Bristol Myers Squibb) μπορεί να αναστρέψει την απώλεια συναπτικών στα ποντίκια με Αλτσχάιμερ. Υπάρχουν επίσης φάρμακα NMDA που αναπτύχθηκαν για την οδό NMDAR. Αν και αυτό το φάρμακο έχει καλή επίδραση στη βελτίωση της νευρογνωσίας, είναι εύκολο να προκαλέσει κατάθλιψη. Υπόθεση για την πρωτεΐνη Tau Η tau είναι μια από τις πρωτεΐνες που σχετίζονται με μικροσωληνίσκους (χάρτης) που σταθεροποιεί τους νευρωνικούς μικροσωληνίσκους, κυρίως στους άξονες (σε σύγκριση με το σωματικό δενδριτικό MAP2). Η μετάδοση πληροφοριών μεταξύ των νευρώνων εξαρτάται από τους μικροσωληνίσκους ως τροχιά, και η πρωτεΐνη tau συνδυάζεται με μικροσωληνίσκους για να διατηρήσει τη σταθερότητά της. Όταν η βασική θέση του tau είναι φωσφορυλιωμένη (κυρίως ser262 ή ser214), το tau απελευθερώνεται από τους δεσμευμένους μικροσωληνίσκους, με αποτέλεσμα τη ρήξη του μικροσωληνίσκου και τη συσσώρευση tau σε ζευγαρωμένες έλικες (PHF). Η υπερφωσφορυλίωση Tau και τα νευροϊνιδιακά μπερδέματα είναι βασικά συστατικά της παθολογίας της AD και πιστεύεται ότι προκαλούνται από το α του ανθρώπινου εγκεφάλου Συναπτική παθολογία οδηγείται, και με α Συνέργεια σε περαιτέρω συναπτική απώλεια.
Η βασική θέση φωσφορυλίωσης tau περιέχει μια όξινη Ν-τερματική περιοχή, μια βασική και πλούσια σε προλίνη ενδιάμεση περιοχή, μια βασική περιοχή που περιέχει τρεις ή τέσσερις εσωτερικές επαναλήψεις και μια C-τερματική περιοχή. Μπορεί να φωσφορυλιωθεί σε πολλαπλές θέσεις, μερικές από τις οποίες ρυθμίζουν τις ιδιότητες δέσμευσης των μικροσωληνίσκων. Αρκετά μοτίβα ser pro ή thr Pro που εμφανίζονται σε δύο περιοχές και στις δύο πλευρές της εσωτερικής αλληλουχίας επαναλήψεων έχουν μέτρια μόνο επίδραση στην αλληλεπίδραση των μικροσωληνίσκων tau, αλλά μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως διαγνωστικό εργαλείο για φωσφορυλίωση τύπου tau. Είναι επίσης στόχος κινασών που κατευθύνονται σε προλίνη, όπως η κινάση συνθάσης γλυκογόνου 3, η εξαρτώμενη από κυκλίνη κινάση Cdk5 ή η κινάση MAP. Άλλες θέσεις περιλαμβάνουν κινάση πρωτεΐνης Α (όπως ser214), κινάση ρυθμιζόμενης συγγένειας μικροσωληνίσκων (σημείωση, στο μοτίβο kxgs, συμπεριλαμβανομένων των ser262, ser356) ή στόχους Ca2 plus / εξαρτώμενη από καλμοδουλίνη κινάση πρωτεΐνης (ser416). Ιδέες έρευνας και ανάπτυξης της πρωτεΐνης tau
Πολλές μη φυσιολογικές θέσεις φωσφορυλίωσης βρίσκονται σε μοτίβα ser pro ή thr Pro, έτσι διάφορα αντισώματα που αναπτύχθηκαν για ad tau αντιδρούν με αυτές τις θέσεις φωσφορυλίωσης. Πρόσφατα, μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα έδειξαν ότι η συσσώρευση νευροφλεγμονής είναι ένας γενετικός παράγοντας κινδύνου που μεσολαβεί στην εμφάνιση και την εξέλιξη της AD. Σε μελέτες σε ανθρώπους, περισσότεροι από 25 γενετικοί τόποι σχετίζονται με τον κίνδυνο AD, οι περισσότεροι από τους οποίους εκφράζονται κυρίως σε μικρογλοία και σχετίζονται με νευροφλεγμονή. Η νευροφλεγμονή μπορεί να προάγει α Παραγωγή πρωτεΐνης και επαγόμενη ταυ φωσφορυλίωση. Η νευροφλεγμονή και η κατάντη οδός της α Τα μικρογλοία γύρω από την πλάκα ενεργοποιούνται σε μια προφλεγμονώδη κατάσταση και εκκρίνουν ιντερλευκίνη (IL) -1 . IL-1 Προωθεί τη διαλυτή πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς (Sapp) σε νευρώνες Generation of, Sapp Ενεργοποιώντας τον πυρηνικό παράγοντα κάπα Β (NF-κ Β) Pro-il-1 σε μικρογλοία μεταγωγής σήματος Γενιά του. Ταυτόχρονα, α Ενεργοποιήστε το φλεγμονώδες σώμα NLRP3, παράγετε ενεργοποιημένη κασπάση-1 από αδρανοποιημένη προκασπάση-1 και αναγκάστε τη μικρογλοία να εκκρίνει περαιτέρω IL-1 . Αυτός ο κύκλος καθιστά τα νευροφλεγμονώδη συμβάντα χρόνια και προκαλεί υπερφωσφορυλίωση του tau και μείωση των συναπτικών πρωτεϊνών στους νευρώνες ενεργοποιώντας το μονοπάτι της ενεργοποιημένης πρωτεΐνης κινάσης του μιτογόνου p38 (p38 MAPK). Οι αντιπροσωπευτικοί προφλεγμονώδεις παράγοντες που ρυθμίζουν τη νευροφλεγμονή της μικρογλοίας στη νόσο του Alzheimer (AD) που υποτίθεται από την έρευνα νευροπαθολογίας είναι οι ρυθμιστικοί παράγοντες που σχετίζονται με τον νευροφλεγμονώδη μηχανισμό της AD, συμπεριλαμβανομένης της διαμεμβρανικής πρωτεΐνης των κυττάρων του μυελού των οστών-2 (TREM2) (η μείωση της Η υδρολυτική του διάσπαση θα επιδεινώσει τη νευροφλεγμονή και είναι ρυθμιστής της δραστηριότητας της μικρογλοίας του εγκεφάλου), η αλληλουχία επανάληψης λευκίνης (NLR) πλούσια σε περιοχή δέσμευσης νουκλεοτιδίων και περιοχή πυρίνης 3 (NLRP3), πρωτεΐνη που σχετίζεται με την απόπτωση (ASC), CD33 και CD22 που περιέχουν κασπάση τομέα (ASC). Ρυθμιστής ομοιόστασης ασβεστίου στον εγκέφαλο, η μικρογλοία είναι ο πιο άφθονος τύπος ανοσοκυττάρων, αντιπροσωπεύοντας περισσότερο από το 80 τοις εκατό όλων των κυττάρων του ανοσοποιητικού. Η ομοιόσταση του ασβεστίου σχετίζεται στενά με την ενεργοποίηση της μικρογλοίας, α Αυξήστε τα ενδοκυτταρικά επίπεδα ασβεστίου, το οποίο με τη σειρά του συμβάλλει στην ενεργοποίηση των φλεγμονωδών σωμάτων NLRP3 στη μικρογλοία. Ο ρόλος των πρωτεϊνών της οικογένειας των ρυθμιστών της ομοιόστασης του ασβεστίου (calhm, CALHM1, calhm2 και calhm3) έχει προσελκύσει ολοένα και μεγαλύτερη προσοχή στον τομέα της έρευνας της AD. Σε ποντίκια calhm2 νοκ άουτ, α Η καθίζηση και η νευροφλεγμονή μειώθηκαν σημαντικά και η γνωστική εξασθένηση που σχετίζεται με τις διαφημίσεις ανακουφίστηκε. Η γονιδιακή θεραπεία apoE4 έχει επί του παρόντος προσδιορίσει ότι το γονίδιο που σχετίζεται με το ad είναι μετάλλαξη γονιδίου ApoE, ιδιαίτερα το γονίδιο apoE4. Ο ρόλος αυτού του γονιδίου μπορεί να αναφερθεί ως σημαντική ανακάλυψη! Η Cell δημοσίευσε ένα άρθρο σχετικά με τον μηχανισμό του apoE4 που προκαλεί τη νόσο του Αλτσχάιμερ. Επί του παρόντος, υπάρχουν επίσης κάποιες κλινικές δοκιμές που στοχεύουν σε αυτό το γονίδιο. Υποδοχέας ενεργοποιημένος από πολλαπλασιαστή υπεροξισωμάτων Συνενεργοποιητής-1 （PGC-1 ） PGC-1 Εμπλέκεται κυρίως στη ρύθμιση - Παραγωγή του ενζύμου διάσπασης APP 1 (BACE-1), το οποίο είναι υπεύθυνο για Παραγωγή του. Το ένα περιλαμβάνει έκθεση σε hpgc-1 Οι κλινικές δοκιμές σε διαγονιδιακά ποντίκια APP23 έδειξαν ότι η μνήμη των ποντικών βελτιώθηκε και οι εναποθέσεις αμυλοειδούς μειώθηκαν. Επιπλέον, λόγω της αυξημένης έκφρασης του NGF και του νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από τον εγκέφαλο, το crispr/cas9ad έχει επίσης νευροπροστατευτική δράση. Το Crispr/cas9ad έχει τη γενετική βάση της ευαισθησίας σε μεταλλάξεις γονιδίων app, PSEN1 και psen2. Σχετίζεται επίσης με την έκφραση των αλληλόμορφων apoE4. Αυτοί οι γονιδιακοί τόποι μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως θεραπευτικοί στόχοι. Επί του παρόντος, έχουν πραγματοποιηθεί ορισμένες στοχευμένες μελέτες θεραπείας με χρήση CRISPR, ως εξής:
Περίληψη
Όλο και περισσότερα στοιχεία δείχνουν ότι η διαφήμιση είναι μια ετερογενής ασθένεια που προκαλείται από διάφορους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς πέρα από το τυπικό δόγμα. Για παράδειγμα, έως και το ένα τρίτο των ασθενών που έχουν διαγνωστεί κλινικά με διαφήμιση δεν έχουν α Η συσσώρευση και πολλοί ασθενείς που διαγνώστηκαν με μεταθανάτια βιοψία δεν εμφάνισαν γνωστική εξασθένηση. Οι τρέχουσες θεωρίες πιστεύουν ότι η νόσος του Αλτσχάιμερ μπορεί να έχει διαφορετικές αιτίες ασθενειών όπως ο καρκίνος, επομένως ο εντοπισμός μοριακών βιοδεικτών διαφήμισης για τη διάκριση διαφορετικών υποτύπων μπορεί να είναι το κλειδί για την ανάπτυξη πιο αποτελεσματικών φαρμάκων και στο μέλλον, φάρμακα για τη θεραπεία της νόσου του Αλτσχάιμερ με διαφοροποιημένα αίτια θα ανθίσει.
