Τα φυσικά κύτταρα φονιάς (ΝΚ κύτταρα) είναι οι «επαγγελματικοί δολοφόνοι» των όγκων και παίζουν καθοριστικό ρόλο στην αντικαρκινική ανοσοθεραπεία. Ωστόσο, η αντικαρκινική λειτουργία των ΝΚ κυττάρων στο μικροπεριβάλλον του όγκου αμφισβητείται σοβαρά. Οι περισσότεροι προχωρημένοι όγκοι μπορούν να ξεφύγουν από τη θανάτωση των ΝΚ κυττάρων. Είναι επείγον να αποσαφηνιστεί ο μηχανισμός και να βρεθεί ένα νέο σχήμα για την αποκατάσταση της λειτουργίας των ΝΚ κυττάρων.
Το Εθνικό Ερευνητικό Κέντρο Μικροκλίμακας Επιστήμης Υλικών του Πανεπιστημίου Επιστήμης και Τεχνολογίας της Κίνας και η ερευνητική ομάδα των καθηγητών Wei Haiming, καθηγητή Zheng Xiaohu και καθηγητή Tian Zhigang από το Τμήμα Επιστήμης της Ζωής και Ιατρικής, σε συνεργασία με την ερευνητική ομάδα του Ο Huang Guangming από τη Σχολή Χημείας και Επιστήμης Υλικών του Πανεπιστημίου Επιστήμης και Τεχνολογίας της Κίνας και ο διευθυντής του Qian Yeben από το First Affiliated Hospital of Anhui Medical University, διαπίστωσαν ότι τα κύτταρα ΝΚ στο μικροπεριβάλλον του ιστού όγκου έχασαν τις προεξοχές της μάσκας προσώπου και δεν μπόρεσε να αναγνωρίσει κύτταρα όγκου, Απώλεια αντικαρκινικής λειτουργίας. Δημιούργησαν επίσης μια «τεχνολογία ανίχνευσης φασματομετρίας μάζας με ενιαία κυτταρική μεμβράνη», αποκαλύπτοντας ότι η απώλεια σφιγγομυελίνης, του κύριου συστατικού της κυτταρικής μεμβράνης ΝΚ, είναι ο κύριος λόγος για την απώλεια των επιφανειακών προεξοχών των ΝΚ κυττάρων.
Αυτό το ερευνητικό επίτευγμα δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Nature Immunology στις 23 Μαρτίου 2023, με τίτλο "Οι όγκοι αποφεύγουν την ανοσοκυτταροτοξικότητα αλλάζοντας την επιφανειακή τοπολογία των κυττάρων ΝΚ". Η μελέτη αποκαλύπτει έναν νέο μηχανισμό ανοσολογικής διαφυγής του όγκου, παρέχοντας νέες ιδέες και στόχους για την ανοσοθεραπεία όγκου με βάση τα κύτταρα ΝΚ.
Σε αυτή τη μελέτη, η μορφολογία τοπολογίας της κυτταρικής μεμβράνης ΝΚ στο μικροπεριβάλλον φυσιολογικού ιστού και ιστού όγκου μπορεί να φανεί ξεκάθαρα με τη χρήση τεχνολογίας ηλεκτρονικού μικροσκοπίου μετάδοσης και σάρωσης. Η επιφάνεια της φυσιολογικής κυτταρικής μεμβράνης ΝΚ είναι πλούσια σε προεξοχές, ενώ η επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης ΝΚ στο μικροπεριβάλλον του ιστού όγκου είναι ασυνήθιστα λεία και οι προεξοχές έχουν προφανώς χαθεί (Εικόνα 1).
Σχήμα 1: Η επιφάνεια των φυσιολογικών κυττάρων ΝΚ από το περιφερικό αίμα και τον ηπατικό ιστό παρουσίασε άφθονα εξογκώματα μεμβράνης (αριστερά και μεσαία), ενώ η επιφάνεια των κυττάρων ΝΚ από το μικροπεριβάλλον του ιστού όγκου ήταν ασυνήθιστα λεία και τα εξογκώματα της μεμβράνης χάθηκαν (δεξιά).
Περαιτέρω εξερεύνηση έχει βρει ότι τα φυσιολογικά κύτταρα ΝΚ χρησιμοποιούν προεξοχές μεμβράνης για να αναγνωρίσουν και να συλλάβουν κύτταρα όγκου και να προάγουν τις αλληλεπιδράσεις κυττάρου-κυττάρου για να σχηματίσουν «άνοσες συνάψεις», ασκώντας αντικαρκινικά αποτελέσματα. Αυτή η ανοσολογική σύναψη είναι μια ειδική δομή μεταξύ των κυττάρων ΝΚ και των κυττάρων όγκου. Τα κύτταρα ΝΚ απελευθερώνουν το granzyme για να διαλύσει και να σκοτώσει τα καρκινικά κύτταρα μέσω της ανοσολογικής σύναψης. Ωστόσο, σε ασθενείς με προχωρημένο όγκο, οι διεργασίες των ΝΚ κυττάρων στο μικροπεριβάλλον του ιστού όγκου χάνονται, γεγονός που τους καθιστά ανίκανους να αναγνωρίσουν κύτταρα όγκου και να σχηματίσουν ανοσολογικές συνάψεις, χάνοντας έτσι την ικανότητα να σκοτώνουν καρκινικά κύτταρα (Εικόνα 2).
Σχήμα 2: Τα φυσιολογικά κύτταρα ΝΚ από το περιφερικό αίμα και τον ιστό του ήπατος χρησιμοποιούν μεμβρανικές διεργασίες για να σχηματίσουν «άνοσες συνάψεις» με καρκινικά κύτταρα (αριστερά και μεσαία), ενώ τα κύτταρα ΝΚ από το μικροπεριβάλλον του ιστού όγκου στερούνται διεργασιών μεμβράνης και αποτυγχάνουν να τις σχηματίσουν (δεξιά).
Η ερευνητική ομάδα δημιούργησε επίσης την «τεχνολογία ανίχνευσης φασματομετρίας μάζας της μεμβράνης ενός ανοσοποιητικού», διαπίστωσε ότι η σύνθεση μεμβράνης των κυττάρων ΝΚ στο μικροπεριβάλλον του όγκου άλλαξε, κυρίως επειδή η περιεκτικότητα σε σφιγγομυελίνη μειώθηκε σημαντικά και επιβεβαίωσε ότι η διαταραχή του μεταβολισμού της σερίνης στο το μικροπεριβάλλον του όγκου ήταν η κύρια αιτία της μείωσης της σφιγγομυελίνης. Η χρήση στοχευμένων αναστολέων σφιγγοφωσφολιπάσης μπορεί να αυξήσει σημαντικά την περιεκτικότητα σε σφιγγομυελίνη στην κυτταρική μεμβράνη ΝΚ του μικροπεριβάλλοντος όγκου, να αποκαταστήσει το σχηματισμό νευριτών και να βελτιώσει την ικανότητα αναγνώρισης και θανάτωσης των καρκινικών κυττάρων. Η στοχευμένη παρέμβαση σφιγγομυελινάσης σε συνδυασμό με αναστολείς σημείων ανοσολογικού ελέγχου έχει συνεργική αντικαρκινική δράση.
Αυτή η μελέτη ερμηνεύει τον νέο μηχανισμό του λειτουργικού χάους και της ανοσολογικής διαφυγής των κυττάρων ΝΚ που προέρχονται από όγκο από μια νέα προοπτική της τοπολογίας της κυτταρικής μεμβράνης και παρέχει επίσης μια νέα στρατηγική για τη βελτίωση της ανοσοθεραπείας των ΝΚ κυττάρων.
