Σε μια νέα μελέτη, ερευνητές από το Memorial Sloan Kettering Cancer Center (εφεξής η ομάδα MSK) αποκάλυψαν μια άγνωστη μέχρι τώρα σχέση μεταξύ δύο σημαντικών χαρακτηριστικών του καρκίνου - της χρωμοσωμικής αστάθειας και των επιγενετικών αλλοιώσεων. Αυτή η ανακάλυψη όχι μόνο ανοίγει ένα γόνιμο νέο πεδίο για τη βασική επιστημονική έρευνα στη βιολογία, αλλά έχει επίσης επιπτώσεις στην κλινική θεραπεία. Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν διαδικτυακά στις 7 Ιουνίου 2023, στο περιοδικό Nature με τίτλο «Epigenetic dysregulation from chromosomal transit in micronuclei».
Η χρωμοσωμική αστάθεια σχετίζεται με αλλαγές στον αριθμό των χρωμοσωμάτων που μεταφέρονται από κάθε καρκινικό κύτταρο. Οι επιγενετικές αλλοιώσεις επηρεάζουν ποια γονίδια ενεργοποιούνται ή απενεργοποιούνται σε ένα κύτταρο, αλλά δεν τροποποιούν τον κώδικα DNA τους.
Τα χρωμοσώματα είναι σφιχτά συσκευασμένα κλώνοι DNA που φέρουν τις γενετικές μας πληροφορίες. Κανονικά, έχουμε 46 χρωμοσώματα ανά κύτταρο - τα μισά από τον πατέρα μας και τα μισά από τη μητέρα μας. Όταν ένα κύτταρο διαιρείται για να παράγει τα θυγατρικά του κύτταρα, όλα αυτά τα χρωμοσώματα θα πρέπει να περάσουν στα νέα θυγατρικά κύτταρα, αλλά στον καρκίνο, αυτή η διαδικασία μπορεί να πάει τρομερά στραβά.
Ένα από τα μεγάλα ερωτήματα που προσπαθεί να απαντήσει το εργαστήριό μου είναι πώς η χρωμοσωμική αστάθεια οδηγεί την εξέλιξη, την εξέλιξη, τη μετάσταση και την αντίσταση στα φάρμακα», δήλωσε ο συν-ανταποκριτής συγγραφέας Samuel Bakhoum, PhD, του Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Είναι χαρακτηριστικό του καρκίνου , ειδικά οι προχωρημένοι καρκίνοι, που μπορούν να κάνουν την κανονική διαδικασία της κυτταρικής διαίρεσης να πάει χαμένη, αντί για 46 χρωμοσώματα, μπορεί να έχετε ένα κύτταρο που περιέχει 69 χρωμοσώματα ακριβώς δίπλα σε ένα κύτταρο που περιέχει 80 χρωμοσώματα.
Η επικρατούσα άποψη σε αυτό το πεδίο είναι ότι τα καρκινικά κύτταρα αυξάνουν τις πιθανότητες επιβίωσής τους αναδιοργανώνοντας το γενετικό τους υλικό καθώς διαιρούνται. Αυτή η διαδικασία αυξάνει τις πιθανότητες για κάποιες τυχαίες αλλαγές που επιτρέπουν στα νεοδημιουργηθέντα θυγατρικά κύτταρα να αντιστέκονται στις επιθέσεις του ανοσοποιητικού συστήματος και στις ιατρικές παρεμβάσεις.
Ο Bakhoum λέει, "Ωστόσο, αυτή η νέα μελέτη δείχνει ότι αυτό είναι μόνο ένα μέρος της ιστορίας." Αυτό συμβαίνει επειδή μπορείτε να έχετε δύο καρκινικά κύτταρα, το καθένα με τον ίδιο αριθμό επιπλέον αντιγράφων ενός συγκεκριμένου χρωμοσώματος, αλλά το καθένα με διαφορετικά γονίδια ενεργοποιημένα ή απενεργοποιημένα. Αυτό οφείλεται σε πρόσθετες επιγενετικές αλλαγές.
Η χρωμοσωμική μεταφορά στους μικροπυρήνες προάγει κληρονομικές επιγενετικές ανωμαλίες. Image from Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06084-7.
Ο Δρ Bakhoum είπε, "Η μελέτη μας δείχνει περαιτέρω ότι οι μεταλλάξεις στα γονίδια που κωδικοποιούν τα ένζυμα επιγενετικής τροποποίησης δεν απαιτούνται στην πραγματικότητα για την εμφάνιση επιγενετικών ανωμαλιών. Το μόνο που απαιτείται είναι η παρουσία επίμονης χρωμοσωμικής αστάθειας. Αυτό είναι ένα απροσδόκητο εύρημα, αλλά πραγματικά σημαντικό Εξηγεί επίσης γιατί βρίσκουμε συχνά χρωμοσωμική αστάθεια και επιγενετικές ανωμαλίες σε προχωρημένους ανθεκτικούς στα φάρμακα καρκίνους, ακόμη και όταν δεν υπάρχουν στοιχεία για το είδος της μετάλλαξης που θα περιμέναμε να προκαλέσει επιγενετική διαταραχή».
Μικρότεροι, πρόσθετοι πυρήνες στα κύτταρα - μικροπύρηνες (μικροπύρηνες) - είναι συνήθως σπάνιοι και εξαλείφονται γρήγορα από τους φυσικούς μηχανισμούς επιδιόρθωσης του κυττάρου. Όταν παρατηρούνται πολλοί τέτοιοι μικροπυρήνες σε ένα κύτταρο, είναι ένδειξη ότι κάτι έχει πάει τρομερά στραβά στο κύτταρο, όπως συμβαίνει στον καρκίνο.
Όπως ο κύριος πυρήνας σε ένα κύτταρο (ονομάζεται επίσης πρωτεύων πυρήνας), αυτοί οι μικροπυρήνες περιέχουν ένα μέρος του γενετικού υλικού. Αυτή η νέα μελέτη δείχνει ότι η δέσμευση των χρωμοσωμάτων σε μικροπυρήνες διαταράσσει τη συναρμολόγηση της χρωματίνης, στην οποία η χρωματίνη συσκευάζεται σε χρωμοσώματα κατά τη διαίρεση των κυττάρων. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα μια επίμονη επιγενετική απορρύθμιση που συνεχίζεται μετά την επανένταξη του μικροπυρήνα στον πυρήνα του κυττάρου.
Ο επαναλαμβανόμενος σχηματισμός και επανένταξη μικροπυρήνων κατά τη διάρκεια των πολλών κύκλων κυτταρικής διαίρεσης οδηγεί σε συσσώρευση επιγενετικών αλλαγών. Αυτά, με τη σειρά τους, οδηγούν σε αυξανόμενες διαφορές μεταξύ διαφορετικών καρκινικών κυττάρων. Όσο μεγαλύτερες είναι οι διαφορές μεταξύ διαφορετικών καρκινικών κυττάρων στον ίδιο όγκο, τόσο πιο πιθανό είναι ορισμένα καρκινικά κύτταρα να γίνουν ανθεκτικά σε οποιαδήποτε θεραπεία που χορηγείται, επιτρέποντάς τους να επιβιώσουν και να συνεχίσουν να αναπτύσσονται ανεξέλεγκτα.
Για να κατανοήσουν και να καθορίσουν ποσοτικά τις επιγενετικές αλλαγές που συμβαίνουν μέσα στα κύτταρα, αυτοί οι συγγραφείς χρησιμοποίησαν μια σειρά από πολύπλοκα πειράματα για να απομονώσουν τους μικροπυρήνες και να διερευνήσουν τις αλλαγές που συμβαίνουν σε αυτούς σε σύγκριση με τους πυρήνες στα κύτταρα. Αυτό τους επέτρεψε να παρατηρήσουν αλλαγές στο πρότυπο των τροποποιήσεων ιστόνης, οι οποίες με τη σειρά τους άλλαξαν την πρόσβαση στα γονίδια. Επίσης, συνέκριναν ανέπαφους μικροπυρήνες με σπασμένους μικροπυρήνες και διαπίστωσαν ότι ο βαθμός αλλαγής ήταν ακόμη μεγαλύτερος στους σπασμένους μικροπυρήνες. Βρήκαν επίσης ότι υπήρχαν πολύ περισσότερες περιοχές προαγωγέα στον μικροπυρήνα παρά στον πυρήνα.
Σε ένα βασικό πείραμα, αυτοί οι συγγραφείς ανάγκασαν ένα χρωμόσωμα στον μικροπυρήνα και στη συνέχεια το επέτρεψαν να επανενσωματωθεί στον πυρήνα. Συνέκριναν αυτό το περιπετειώδες χρωμόσωμα με ένα χρωμόσωμα που παρέμεινε στη θέση του. Ο Δρ Yael David του Memorial Sloan Kettering Cancer Center, συν-ανταποκριτής της εργασίας, είπε: "Το μοντέλο μας χρωμόσωμα, που τυχαίνει να είναι το χρωμόσωμα Υ, παρουσιάζει ουσιαστικές αλλαγές στο επιγενετικό του τοπίο και στην προσβασιμότητα του DNA. Αυτό είναι σημαντικό επειδή Η διαδικασία με την οποία ένα χρωμόσωμα εισέρχεται στον μικροπυρήνα έχει σημαντικό αντίκτυπο στις επιγενετικές αλλαγές στον πυρήνα, οι οποίες γνωρίζουμε ότι παίζει ρόλο στην εξέλιξη και την εξέλιξη του όγκου Έχουμε τώρα επιβεβαίωση ότι η χρωμοσωμική αστάθεια και οι επιγενετικές αλλαγές συνδέονται στενά και μπορούμε να δούμε βαθύτερα. και κάντε ακριβώς τις σωστές ερωτήσεις για το πώς και γιατί».
Εν τω μεταξύ, ερευνητές από το Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ και το Ινστιτούτο Καρκίνου Dana-Farber δημοσίευσαν μια άλλη εργασία στο ίδιο τεύχος του Nature με τίτλο "Κληρονομικά μεταγραφικά ελαττώματα από εκτροπές της πυρηνικής αρχιτεκτονικής" που βρήκε επιπρόσθετα στοιχεία που υποστηρίζουν τα ευρήματα της ομάδας MSK.
Κλινικές Επιπτώσεις
Οι συγγραφείς σημειώνουν ότι αυτή η νέα έρευνα όχι μόνο αποκαλύπτει αλλαγές που συμβαίνουν στα καρκινικά κύτταρα, αλλά προσφέρει επίσης ελπίδα για τη θεραπεία ασθενών.
Η παρουσία χρωμοσωμικής αστάθειας και μικροπυρήνων μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως βιοδείκτες για να καθοριστεί ποιοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να βοηθηθούν από επιγενετικά τροποποιημένα φάρμακα, είπε ο Δρ Bakhoum.
Επιπλέον, αυτά τα ευρήματα μπορεί να ανοίξουν το δρόμο για νέες θεραπείες. Ένα ερώτημα είναι αν πρέπει να χρησιμοποιήσουμε αυτές τις θεραπείες επιγενετικής τροποποίησης για τη θεραπεία χρωμοσωμικά ασταθών κυττάρων», είπε. Αυτή η μελέτη δείχνει ότι επιγενετικές αλλαγές μπορούν να συμβούν χωρίς την παρουσία γενετικών μεταλλάξεων».
Ο Δρ Bakhoum πρόσθεσε ότι, επιπλέον, αυτή η νέα μελέτη υποδηλώνει ότι η συνεχιζόμενη έρευνα για φάρμακα που στοχεύουν άμεσα τη χρωμοσωμική αστάθεια μπορεί να ωφεληθεί από το συνδυασμό με τις προσπάθειες για την καταστολή των επιγενετικών αλλαγών.
