Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (NAFLD) είναι πλέον η πιο διαδεδομένη χρόνια ηπατική νόσος στον κόσμο, με περίπου 25 τοις εκατό των ασθενών να εξελίσσονται σε μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (NASH). Το NASH είναι ένας σοβαρός τύπος μη αλκοολικής λιπώδους ηπατικής νόσου, σε ασθενείς με ηπατικές φλεγμονώδεις βλάβες ή ινωτικές αλλοιώσεις εκτός από την εναπόθεση λιπιδίων στο ήπαρ. Το NASH είναι μια δυνητικά θανατηφόρα ασθένεια που οδηγεί σε κίρρωση του ήπατος, ηπατική ανεπάρκεια και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Ωστόσο, η συγκεκριμένη παθογένεια του NASH είναι ακόμη ασαφής και δεν υπάρχει κλινικά αποτελεσματικός θεραπευτικός παράγοντας.
Ο Li Yu από το Ινστιτούτο Διατροφής και Υγείας της Σαγκάης της Κινεζικής Ακαδημίας Επιστημών δημοσίευσε μια ερευνητική εργασία με τίτλο: Η ενδοηπατική οστεοποντική σηματοδότηση από το CREBZF ορίζει ένα σημείο ελέγχου για την εξέλιξη της στεάτωσης σε NASH στο περιοδικό Hepatology.
Σε αυτή τη μελέτη, ο μηχανισμός του μεταγραφικού παράγοντα CREB/ATF βασικού φερμουάρ λευκίνης CREBZF στη ρύθμιση της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας (NASH), ο οποίος παρείχε μια νέα ιδέα και στρατηγική για τη διερεύνηση του μηχανισμού ρύθμισης του διαλόγου «ηπατοκύτταρο-αστερικό κύτταρο» και θεραπεία της κλινικής μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας.
Πρόσφατα, η ομάδα του ερευνητή Li διαπίστωσε ότι το CREBZF παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του αναβολισμού των ηπατικών λιπιδίων που προκαλείται από την ινσουλίνη και της ηπατικής βλάβης ή της αναγέννησης ηπατικού ιστού που προκαλείται από εκτομή του ήπατος (Zhang F, et al, Hepatology 2018; HuZ, et al, Hepatology 2020, Cuii, , et al, Diabetes 2021), αλλά η επίδραση του CREBZF στο NASH είναι άγνωστη. Προκειμένου να διερευνήσει τον πιθανό ρόλο του CREBZF στο NASH, η ερευνητική ομάδα που χρησιμοποιεί ποντίκια νοκ-άουτ ειδικά για ηπατοκύτταρα CREBZF, κατασκευάζοντας μοντέλο ποντικιού NASH με τροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε φρουκτόζη και υψηλή χοληστερόλη, διαπίστωσε ότι η ειδική καταστροφή των ηπατοκυττάρων CREBZF μπορεί να ανακουφίσει σημαντικά τη φλεγμονώδη αντίδραση του ήπατος. βλάβες ίνωσης, επιβεβαίωσαν ότι το CREBZF παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της ανάπτυξης της NASH.
Μέσω προσδιορισμού αλληλουχίας μεταγραφωμάτων ήπατος (scRNA-seq, Bulk RNA-seq), σε συνδυασμό με πειράματα κυτταρικής συγκαλλιέργειας, η ερευνητική ομάδα διαπίστωσε ότι το CREBZF επιτάχυνε την ενεργοποίηση των ηπατικών αστερικών κυττάρων προάγοντας την έκφραση και την έκκριση της πρωτεΐνης εξωκυτταρικής μήτρας OPN (οστεοποντίνη , οστεοποντίνη) σε κύτταρα ηπατοκυττάρων. Το ηπατικό συμπλήρωμα του OPN σε ποντίκια νοκ-άουτ ειδικά για ηπατοκύτταρα CREBZF μπορεί να επιταχύνει την ενεργοποίηση των ηπατικών αστερικών κυττάρων και τις βλάβες ηπατικής ίνωσης.
Επιπλέον, η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε την αλληλουχία MicroRNA για να δείξει ότι το CREBZF στόχευε και αύξησε την έκφραση OPN mRNA αναστέλλοντας τη μεταγραφή του miR-6964-3p στα ηπατοκύτταρα. Σε κλινικά δείγματα ήπατος NASH, τόσο το CREBZF όσο και το OPN προκλήθηκαν ενεργοποίηση στα ηπατοκύτταρα, υποδηλώνοντας ότι αυτός ο ρυθμιστικός μηχανισμός είναι πιθανής κλινικής σημασίας για τη διάγνωση και τη θεραπεία του NASH.
Χάρτης του ήπατος CREBZF ως ρυθμιστής του σημείου ελέγχου ηπατικής ίνωσης και της εξέλιξης της NASH: Κατά την εξέλιξη της NASH, η υπερβολική ενεργοποίηση του ηπατοκυτταρικού CREBZF αυξάνει την έκφραση και την έκκριση του προϊνογόνου παράγοντα OPN αναστέλλοντας το miR-6964-3p, επιταχύνοντας έτσι το ηπατικό αστερισμό ενεργοποίηση και ηπατική ίνωση. Η στόχευση του CREBZF μπορεί να είναι μια ιδανική στρατηγική για τη θεραπεία των δύο βασικών παθολογικών σταδίων της εναπόθεσης λιπιδίων και της εναπόθεσης κολλαγόνου κατά τη διάρκεια της παθογένεσης του NAFLD και του NASH.
Αυτή η μελέτη αποκάλυψε τον μοριακό μηχανισμό ότι ο παράγοντας μεταγραφής CREBZF αυξάνει την έκφραση και την έκκριση της πρωτεΐνης OPN ρυθμίζοντας αρνητικά το miR-6964-3p και στη συνέχεια επιδεινώνει την ηπατική ίνωση και το NASH. Το CREBZF μπορεί να είναι ένα βασικό σημείο ελέγχου για τη ρύθμιση της ενεργοποίησης του HSC που σχετίζεται με την ηπατική ίνωση και η ενεργοποίηση της οδού CREBZF-OPN μπορεί να είναι ένα σημαντικό έναυσμα για την επιδείνωση της εξέλιξης της παθολογίας της NASH. Εν τω μεταξύ, αυτή η μελέτη υποδηλώνει ότι η αναστολή του ηπατικού CREBZF μπορεί να είναι μια νέα στρατηγική για την αναστροφή της ηπατικής ίνωσης με την παθογένεση του NASH.
Ο καθηγητής Li Yu, ο καθηγητής Cui Aoyuan, το Ινστιτούτο Διατροφής και Υγείας της Σαγκάης, η Κινεζική Ακαδημία Επιστημών και ο καθηγητής Xu Yong του Southwest Medical University είναι οι αντίστοιχοι συγγραφείς της εργασίας. Ο Δρ Ma Feng Feng, Ινστιτούτο Διατροφής και Υγείας της Σαγκάης, Κινεζική Ακαδημία Επιστημών, είναι ο πρώτος συγγραφέας της εργασίας. Η έρευνα υποστηρίχθηκε από το Βασικό Πρόγραμμα Έρευνας και Ανάπτυξης του Υπουργείου Επιστήμης και Τεχνολογίας, το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας, το Ίδρυμα Μεταδιδακτορικών Επιστημών της Κίνας και το Ταμείο Στρατηγικής Συνεργασίας Στρατηγικής Συνεργασίας του Δήμου Λουζόου του Southwest Medical University, ως καθώς και το Κέντρο Δημόσιας Τεχνολογίας του Ινστιτούτου Διατροφής και Υγείας της Σαγκάης, Κινεζική Ακαδημία Επιστημών.
