Η Janssen, θυγατρική της Johnson & Johnson, ανακοίνωσε πρόσφατα ότι το teclistamab, το πρώτο αντίσωμα διπλής ειδικότητας BCMA/CD3 στον κόσμο, έχει εγκριθεί από τον FDA για τη θεραπεία του υποτροπιάζοντος ή ανθεκτικού πολλαπλού μυελώματος.
Johnson & Johnson BCMA/CD3 διπλό αντίσωμα εγκεκριμένο στην αγορά, φάρμακα διπλού αντισώματος για προσθήκη μέλους, το "king fried CP" μπορεί να επιτεθεί σε εκατοντάδες δισεκατομμύρια αγορά;
Το Teclistamab, που πωλείται με την εμπορική ονομασία TECVAYLI®, είναι ένα πλήρως εξανθρωπισμένο διεπιστημονικό αντίσωμα που στοχεύει τους υποδοχείς CD3 τόσο στα BCMA όσο και στα Τ κύτταρα. Μπορεί να στρατολογήσει τα CD{1}θετικά Τ κύτταρα κοντά σε κύτταρα μυελώματος που εκφράζουν BCMA και να διεγείρει τα Τ κύτταρα να σκοτώσουν κύτταρα όγκου.
Το Teclistamab έλαβε για πρώτη φορά την ονομασία PRIME (φάρμακο προτεραιότητας) από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA). Την 1η Ιουνίου, το teclistamab έλαβε την ονομασία Breakthrough Therapy (BDT) από τον FDA. Δύο μήνες αργότερα, η ένεση Teclistamab συμπεριλήφθηκε στην κατηγορία θεραπείας Breakthrough από το NMPA. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα που έχουν λάβει τουλάχιστον τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Περιλαμβάνεται επίσης στην πρωτοποριακή ποικιλία θεραπείας στην Κίνα και τις Ηνωμένες Πολιτείες, υποδεικνύοντας ότι έχει σημαντική επίδραση στη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος.
Η έγκριση του Teclistamab βασίστηκε στα θετικά αποτελέσματα της μελέτης MajesTEC-1, μιας ανοιχτής, πολυκεντρικής, φάσης Ι/ΙΙ δοκιμής (Αρ. εγγραφής NCT03145181, NCT04557098) για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του Teclistamab σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα.
Στη δοκιμή, που δημοσιεύθηκε στο κορυφαίο περιοδικό NEJM, συμμετείχαν 165 ασθενείς που έλαβαν εβδομαδιαίες υποδόριες ενέσεις Teclistamab σε δόση 1,5 mg/kg, ακολουθούμενες από αυξήσεις 0.06 mg/kg και 0,3. mg/kg.
Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ήταν 63 τοις εκατό (104/165), το 58,8 τοις εκατό των ασθενών είχαν καλή μερική ανταπόκριση (VGPR) ή παραπάνω και το 39,4 τοις εκατό των ασθενών είχαν πλήρη ανταπόκριση (CR) ή πάνω από.
Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν 18,4 μήνες, η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη ήταν 11,3 μήνες και η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 18,3 μήνες. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια σε σχέση με την ασφάλεια ήταν το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης (CRS) (72 τοις εκατό, 0.6 τοις εκατό βαθμού 3, κανένας βαθμός 4), η ουδετεροπενία (71 τοις εκατό , 64 τοις εκατό βαθμού 3 ή 4) και η αναιμία (55 τοις εκατό , 37 τοις εκατό επίπεδο 3 ή 4).
Το BCMA είναι μέλος της πρωτεΐνης υπεροικογένειας του παράγοντα νέκρωσης όγκου, η οποία εκφράζεται κυρίως σε κακοήθη και φυσιολογικά πλασματοκύτταρα και σε ορισμένα ώριμα Β κύτταρα, αλλά όχι σε σημαντικούς ιστούς. Το Bcma είναι ένας αποτελεσματικός στόχος για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος.
Τα διπλά αντιφάρμακα BCMA έχουν τόσο καλή αποτελεσματικότητα όσο και ασφάλεια. Τα φάρμακα CAR-T που στοχεύουν Bcma είναι αποτελεσματικά στη θεραπεία του καρκίνου του αίματος, με ORR άνω του 90 τοις εκατό για πολλά φάρμακα, αλλά περιλαμβάνουν σοβαρό νευροτοξικό σύνδρομο που σχετίζεται με κύτταρα ανοσοποιητικού τελεστή και προβλήματα τοξικότητας CRS. Αν και η τοξικότητα των φαρμάκων ADC είναι χαμηλή, υπάρχει ένα ορισμένο χάσμα μεταξύ της θεραπευτικής επίδρασης του BCMA και του CAR-T και των φαρμάκων διπλών αντισωμάτων. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των φαρμάκων διπλών αντισωμάτων BCMA είναι μεταξύ αυτών των CAR-T και ADC.
Ήδη από τη δεκαετία του 1980, οι στόχοι CD3 έχουν εισέλθει στον τομέα της ανάπτυξης διπλών αντισωμάτων. Το 1985, προτάθηκε για πρώτη φορά η έννοια του αναπροσανατολισμού των Τ-κυττάρων. Μετά από 30 χρόνια έρευνας, οι στόχοι CD3 έχουν σταδιακά ωριμάσει.
Το μόριο CD3 είναι ευρέως κατανεμημένο στην επιφάνεια των ώριμων Τ κυττάρων και συνδυάζεται με τον υποδοχέα αναγνώρισης αντιγόνου Τ κυττάρων (TCR) για να σχηματίσει ένα μόριο σύνθετου υποδοχέα για την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων και την πραγματοποίηση αναπροσανατολισμού των Τ κυττάρων.
Μεταξύ των φαρμάκων διπλών αντισωμάτων που κυκλοφορούν ήδη στην αγορά, το Blinatumomab της Amgen, το Mosunetuzumab της Genentech και το πρόσφατα λανσαρισμένο teclistamab στοχεύουν όλα τα CD3. Εκτός από το glofitamab και το epcotitama, που και τα δύο σημείωσαν ταχεία πρόοδο, έχουν στοχεύσει το CD3, το οποίο έχει γίνει κύριος στόχος για την ανάπτυξη φαρμάκων διπλών αντισωμάτων παγκοσμίως.
Σύμφωνα με τα δεδομένα, συνολικά 229 διπλά αντισώματα ήδη στην αγορά και υπό έρευνα παγκοσμίως περιέχουν στόχους CD3, που είναι πολύ υψηλότεροι από το δεύτερο, το PDL-1. Ο αγωγός συνδυασμού στόχων BCMA×CD3 κατατάσσεται στη δεύτερη θέση με 17, μόλις δεύτερος μετά τους στόχους CD3×CD20. Υπάρχουν 10 εγχώρια διπλά αντισώματα σε συνδυασμό με CD3×BCMA, τα περισσότερα από τα οποία βρίσκονται σε πρώιμο κλινικό στάδιο.
Επιπρόσθετα, η J&J διαθέτει ένα διπλό αντίσωμα CD3 πρώτης κατηγορίας, το Talquetamab (GPRC5D x CD3), το οποίο έχει δείξει εξαιρετική αποτελεσματικότητα στο πολλαπλό μυέλωμα.
Μέχρι στιγμής φέτος, έχουν εγκριθεί τέσσερα φάρμακα διπλών αντισωμάτων, ενώ το glofitamab της Roche και το epcoritama της AbbVie έχουν καταθέσει για έγκριση και αναμένεται να εγκριθούν σύντομα.
