Πώς να αποτρέψει το νέο coronavirus από την είσοδο στο κύτταρο υποδοχής για την πρόληψη της μόλυνσης? Μια ομάδα βιοϊατρικών επιστημόνων ανακάλυψε μια λύση.
Οι επιστήμονες με επικεφαλής τον Maurizio Pellecchia του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια Riverside Σχολή Ιατρικής ανέφερε στο περιοδικό Μόρια ότι δύο πρωτέας που βρίσκονται στην επιφάνεια των κυττάρων ξενιστών που είναι υπεύθυνα για την επεξεργασία του ιού εισβολή-ένζυμα που διασπά πρωτεΐνες-μπορεί να ανασταλεί. Αυτή η αναστολή πρωτεάσης εμποδίζει SARS-CoV2, ο coronavirus που προκαλεί COVID-19, από την εισβολή των κυττάρων ξενιστών.
Γνωοπρωτεΐνη ακίδα
Η εξωτερική επιφάνεια του coronavirus περιέχει μια σημαντική πρωτεΐνη που ονομάζεται γλυκοπρωτεΐνη ακίδα ή S-γλυκοπρωτεΐνη. Η s-γλυκοπρωτεΐνη είναι υπεύθυνη για την παροχή στον coronavirus ενός τυπικού σχήματος κορώνας, το οποίο είναι απαραίτητο για τα σωματίδια του ιού να εισέλθουν στα κύτταρα ξενιστών. Ωστόσο, η πρωτεάση των κυττάρων υποδοχής πρέπει πρώτα να επεξεργαστεί ή να κόψει αυτή την επιφανειακή πρωτεΐνη του ιού για να επιτρέψει στον ιό να εισέλθει στο κύτταρο.
Εργαστήριο Pellecchia και άλλοι ερευνητές έχουν συνειδητοποιήσει ότι εκτός από την προηγουμένως ανακαλυφθεί πρωτεάση που ονομάζεται TMKSS2, το νέο SARS-CoV2 coronavirus μπορεί επίσης να υποβληθεί σε επεξεργασία από ένα άλλο ανθρώπινο πρωτεάν που ονομάζεται furin. Εισάγετε το σώμα του ιού.
«Η επεξεργασία με τη φουρίνη πρωτεάσης οικοδεσποτών είναι ένας κοινός μηχανισμός για τις ιογενείς πρωτεΐνες τήξης και ορισμένες βακτηριακές τοξίνες για να εισαγάγει τα κύτταρα,» εν λόγω Pellecchia, ένας καθηγητής της βιοϊατρικής που οδήγησε την ερευνητική ομάδα. Το SARS-CoV2 χρησιμοποιεί επίσης αυτόν το μηχανισμό. Οι ιδιότητες της «πρωτεολυτικής διάσπασης» της S-γλυκοπρωτεΐνης του μπορούν να καθορίσουν εάν ο ιός μπορεί να εξαπλωθεί σε είδη, όπως από νυχτερίδες ή καμήλες στον άνθρωπο. "
Οι πρωτεΐνες σύντηξης συνδυάζουν τις ιδιότητες περισσότερων από μία πρωτεϊνών. Η πρωτεόλυση αναφέρεται στη διαδικασία θραύσης των δεσμών πεπτιδίων μεταξύ των αμινοξέων σε μια πρωτεΐνη, οδηγώντας στη διάσπαση της πρωτεΐνης.
Coronavirus S-γλυκοπρωτεΐνη περιέχει τρεις θέσεις διάσπασης που υποβάλλονται σε επεξεργασία από την ανθρώπινη πρωτεάση υποδοχής. Η ακριβής φύση και η ακολουθία αυτών των σημείων διάσπασης, καθώς και οι αντίστοιχες πρωτεάσες επεξεργασίας τους, μπορούν να καθορίσουν το επίπεδο παθογονικότητας του ιού και εάν μπορεί να διασχίσει τα είδη.
Pellecchia εξήγησε ότι η τοξίνη άνθρακα παρόμοια με SARS-CoV2 πρέπει να αντιμετωπίζονται με ανθρώπινη φουρίνη για να μολύνει μακροφάγα (ένας τύπος λευκών αιμοσφαιρίων). Χρησιμοποιώντας την τοξίνη άνθρακα ως πρότυπο σύστημα, η ομάδα του ανακάλυψε έναν αναστολέα του TMPRSS2 και furin σε κύτταρα και ζωικά μοντέλα, τα οποία μπορούν να εμποδίσουν αποτελεσματικά την τοξίνη από την είσοδο των κυττάρων.
Πρόσφατα, μια κλινική δοκιμή για ασθενείς με COVID-19 άρχισε να χρησιμοποιεί τον αναστολέα ΤΟΥΡΝΑΚΤ.
"Ωστόσο, διαπιστώσαμε ότι camostat είναι ένας πολύ φτωχός αναστολέας furin," Pellecchia είπε. "Ως εκ τούτου, η τρέχουσα έρευνά μας απαιτεί την ανάπτυξη περισσότερων αναστολέων πρωτεάσης ή κοκτέιλ αναστολέων που μπορούν ταυτόχρονα να στοχεύσουν TMPRSS2 και furin να αναστέλλουν SARS-CoV2 από την είσοδο των κυττάρων ξενιστών."
Η Pellecchia πρόσθεσε ότι μέχρι στιγμής, η περιοχή διάσπασης της φουρίνης στο SARS-CoV2 έχει συσχετιστεί με ενισχυμένη παθογονικότητα. Ωστόσο, σε εργαστηριακές μελέτες κυττάρων, η γονιδιακή αποβολή της φουρίνης απέτυχε να αποτρέψει την είσοδο του ιού, υποδεικνύοντας ότι το TMPRSS2 εξακολουθεί να είναι η πιο σχετική πρωτεάση.
Ωστόσο, χρησιμοποιώντας την ακολουθία πεπτιδίων του SARS-CoV2 S-γλυκοπρωτεΐνη, η ομάδα του έχει πλέον αποδείξει ότι η νέα μετάλλαξη αυτού του στελέχους coronavirus προκαλεί τη διαδικασία επεξεργασίας της εισβολής του ιού από furin και TMPRSS2 να γίνει πιο αποτελεσματική και ταχύτερη. .
"Με άλλα λόγια, ΤΟ SARS-CoV2 είναι διαφορετικό από άλλα λιγότερο παθογόνα στελέχη στο ότι μπορεί να χρησιμοποιήσει πιο αποτελεσματικά τις πρωτεάσες TMPRSS2 και furin για να ξεκινήσει εισβολή κυττάρων υποδοχής", δήλωσε ο Pellecchia. "Αν και ΤΟ TMPRSS2 είναι πιο άφθονο στους πνεύμονες, η φουρίνη εκφράζεται επίσης σε άλλα όργανα, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει γιατί το SARS-CoV2 μπορεί να εισβάλει και να καταστρέψει πολλαπλά όργανα."
Το εργαστήριο της Pellecchia έχει εντοπίσει ισχυρούς και αποτελεσματικούς προκλινικούς αναστολείς της φουρίνης και έχει αποδείξει ότι αυτοί οι αναστολείς μπορούν να αναπτυχθούν ως πιθανά θεραπευτικά φάρμακα COVID-19, πιθανώς σε συνδυασμό με φάρμακα όπως ο αναστολέας του TMPRSS2 camostat.
Η Pellecchia δήλωσε: «Επιδιώκουμε πρόσθετη χρηματοδότηση για το σχεδιασμό και την ανάπτυξη διπλών αναστολέων που στοχεύουν τόσο το TMPRSS2 όσο και το furin. Αυτή η χρηματοδότηση θα μας επιτρέψει να διερευνήσουμε νέες πιθανές αποτελεσματικές θεραπείες κατά του COVID-19 και να υποστηρίξουμε την έρευνα, Αυτές οι μελέτες μπορεί να έχουν εκτεταμένες εφαρμογές για την αποφυγή μελλοντικών πανδημιών που μπορεί να προκληθούν από παρόμοιες μεταλλάξεις ενεργοποίησης σε άλλα στελέχη του ιού.
Πηγή: Βιο Κοιλάδα
