Η Pfizer υπέβαλε αίτηση στις Ηνωμένες Πολιτείες για επείγουσα χρήση του αντιικού φαρμάκου Paxlovid' αυτό το μήνα, το οποίο έχει αποδειχθεί πολύ αποτελεσματικό στην πρόληψη της νοσηλείας και του θανάτου ασθενών υψηλού κινδύνου. Μεταξύ των ασθενών υψηλού κινδύνου με νέες λοιμώξεις που λαμβάνουν θεραπεία εντός τριών ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων, τα φάρμακα της Pfizer έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν τις νοσηλεύσεις ή τους θανάτους κατά 89%. Στις 19 αυτού του μήνα, η κυβέρνηση των ΗΠΑ ανακοίνωσε ότι θα δαπανήσει 5,3 δισεκατομμύρια δολάρια ΗΠΑ (33,8 δισεκατομμύρια γιουάν) για την αγορά 10 εκατομμυρίων νέων φαρμάκων της Pfizer. Η Pfizer θα αρχίσει να παρέχει αυτά τα νέα δισκία κορώνας στην κυβέρνηση των ΗΠΑ αργότερα αυτό το έτος και θα συνεχίσει μέχρι το 2022. Το τέλος του έτους (φυσικά, το αν μπορεί να εφαρμοστεί εξαρτάται από την έγκριση της Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ FDA).
Το βασικό συστατικό του Paxlovid είναι το PF-073213322. Η έρευνα και η ανάπτυξη του PF-073213322 ξεκίνησε κατά τη διάρκεια του SARS. Εκείνη την εποχή, η Pfizer είχε αναπτύξει το PF-00835231, αλλά με το τέλος του SARS, η ανάπτυξη τερματίστηκε. Όταν ξέσπασε ο νέος κοροναϊός το 2020, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η γονιδιακή αλληλουχία του νέου κορωνοϊού ήταν ακριβώς η ίδια με τη βασική θέση της κύριας πρωτεάσης του ιού SARS', καθιστώντας δυνατή τη χρήση του φαρμάκου SARS PF -00835231 στην έρευνα του νέου κοροναϊού, επομένως η Pfizer χρησιμοποίησε το PF-00835231 ως βάση, επανεκκινήστε την έρευνα και την ανάπτυξη φαρμάκων.
Το PF-00835231 (Ένωση 1) αναστέλλει τη δραστηριότητα της κύριας πρωτεάσης του ιού. Η αντιτοξικότητά του είναι πολύ ισχυρή, αλλά η υδατοδιαλυτότητα και η απορρόφησή του στους ιστούς δεν είναι καλές. Μπορεί να χορηγηθεί μόνο από το στόμα, μόνο με ενδοφλέβια ένεση. Προκειμένου να βελτιωθεί η διαπερατότητα και η από του στόματος διαθεσιμότητα του 1, οι ερευνητές άλλαξαν την α-υδροξυμεθυλοκετόνη του 1 σε κυανό για να λάβουν την ένωση 2. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι αυτή η κυανό ένωση βελτιώνει την υδατοδιαλυτή απορροφητικότητα του φαρμάκου, ενώ επίσης μειώνει σημαντικά την αντιική του δύναμη. Στη συνέχεια, οι ερευνητές εισήγαγαν αζαδικυκλο και βενζοθειαζόλη για να λάβουν την ένωση 3. Η διαπερατότητα της ένωσης 3 είναι σημαντικά βελτιωμένη, αλλά η δραστηριότητα είναι πολύ κατώτερη από 1. Οι ερευνητές άλλαξαν την ινδόλη σε μεθυλοσουλφοναμίδιο για να λάβουν την ένωση 4. Μετά από περαιτέρω βελτιστοποίηση, η ένωση 5 που περιέχει τριφθοροακεταμίδιο. Αλλάξτε τη βενζοθειαζόλη του 5 σε κυανό για να λάβετε PF-07321332 (δηλαδή την ένωση 6). Τέλος, λαμβάνοντας υπόψη τη βιοδιαθεσιμότητα της ένωσης', την αντιική δράση και τη σκοπιμότητα βιομηχανικής παραγωγής, η ένωση 6 χρησιμοποιήθηκε ως δραστικό φάρμακο για τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών.
Κατά τη μελέτη του μεταβολισμού των φαρμάκων, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι το ένζυμο του κυτοχρώματος P4503A4 οξειδώνει πολλαπλές θέσεις του PF-07321332 για να το απενεργοποιήσει. Προσθέτοντας αναστολέα του ενζύμου του κυτοχρώματος P4503A4, ο ρυθμός αδρανοποίησης του PF-07321332 στο ανθρώπινο σώμα θα μειωθεί σημαντικά. Ως εκ τούτου, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν τη συγχορήγηση με τον ισχυρό αναστολέα του ενζύμου κυτοχρώματος P450 3A4 ριτοναβίρη (RTV) για να αυξήσουν την αντιική δράση του PF-07321332 στην κλινική. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η συγχορήγηση μπορεί να αυξήσει σημαντικά τη συγκέντρωση των από του στόματος φαρμάκων στο αίμα, βελτιώνοντας έτσι αποτελεσματικά την καταπολέμηση των ιών και τη βελτίωση της κλινικής αποτελεσματικότητας.
Ο ιός SARS και ο νέος κοροναϊός ανήκουν στον ίδιο τύπο κορωνοϊού Β, αλλά η γενετική τους ομολογία δεν είναι πολύ υψηλή. Αλλά ευτυχώς, οι πρωτεάσες τους είναι εξαιρετικά συνεπείς. Σε σύγκριση με τη σχετικά μεταβλητή πρωτεΐνη ακίδας, οι εξαιρετικά σταθερές ιικές πρωτεάσες είναι οι πιο κρίσιμοι και αποτελεσματικοί στόχοι του ιού.
Την ίδια στιγμή, σύμφωνα με το Reuters, η Pfizer δήλωσε ότι έχει υπογράψει συμφωνία με την"Medical Patent Pool (MPP)" υποστηρίχθηκε από τα Ηνωμένα Έθνη για να εξουσιοδοτήσει τα φαρμακευτικά εργοστάσια να παράγουν γενόσημα φάρμακα για τον νέο κορωνοϊό που αναπτύχθηκε από αυτά. Σύμφωνα με τη συμφωνία, εφόσον το Paxlovid είναι εξουσιοδοτημένο για χρήση από ρυθμιστικούς φορείς σε διάφορες χώρες, οι πιστοποιημένοι κατασκευαστές γενόσημων φαρμάκων εξουσιοδοτημένοι από την MPP θα μπορούν να παρέχουν το φάρμακο σε 95 χώρες, οι οποίες αναμένεται να καλύπτουν περίπου το 53% του κόσμου. πληθυσμός GG] #39;
Το αν η Paxlovid, με τα πλεονεκτήματα του προϊόντος και τα πλεονεκτήματα κλινικής πρόσβασης, μπορεί να γίνει ο τερματιστής του Covid-19 που έχει εξαπλωθεί στον κόσμο και να γίνει πραγματικά η ελπίδα των ανθρώπων, ας περιμένουμε να δούμε!
Πηγή:Επίσημος Λογαριασμός Φαρμακευτικών Υποθέσεων
(https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzUxOTgxNzg4NA==&mid=2247526997&idx=1&sn=6f0f43ed116509202bd4b94d] f9f1f5a6ce 867 cb0a0b04e367e66c33de431667146de2769e28b370c4ad635f7c2df9f87f324&? mpshare=1&? σκηνή=1&? srcid=1122t70Kg7yH8TPymywQXjul&? sharer_sharetime=1637569877088&? sharer_shareid=9e2681e25724f7d4a3deac071dd34bc5&version=3.1.18.6007&platform=win#rd)
