Μια περιοχή είναι μια περιοχή (ενότητα) που έχει μια συγκεκριμένη δομή και ανεξάρτητη λειτουργία σε ένα βιολογικό μακρομόριο (κυρίως αναφέρεται ως πρωτεΐνη).
Οι βρωμοδομές (BD) είναι περιοχές πρωτεϊνών που αποτελούνται από περίπου 110 υπολείμματα αμινοξέων που αναγνωρίζουν την ακετυλίωση της ουράς των ιστονών (το κύριο πρωτεϊνικό συστατικό της χρωματίνης, που μαζί σχηματίζουν μια δομή νουκλεοσωμάτων με DNA). Ένα υπόλειμμα που δεσμεύεται ειδικά σε αυτό. Η ακετυλίωση των ιστονών αποτελεί προϋπόθεση για την ενεργοποίηση της γονιδιακής μεταγραφής και έκφρασης. Ως εκ τούτου, οι πρωτεΐνες βρωμοδιαμίνης μπορούν να ελέγξουν τη μεταγραφή και να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στην επιγενετική στο ρόλο του "αναγνώστη".
Η βρωμοδεμένη (BD) ονομάστηκε για την αρχική της ανακάλυψη στο γονίδιο Drosophila Brahma / brm και δεν συνδέθηκε με το χημικό στοιχείο βρώμιο. Η BD είναι μια διατηρημένη πρωτεϊνική αλληλουχία που βρίσκεται σε όλους τους ευκαρυώτες. Το ανθρώπινο πρωτεόνο περιέχει συνολικά 61 BD που κατανέμονται μεταξύ 46 πρωτεϊνών.
Το BD έχει καλή δυνατότητα δέσμευσης μικρών μορίων και πειραματική λειτουργικότητα και υπάρχει μεγάλη ποσότητα ενδείξεων ότι η δυσλειτουργία της πρωτεΐνης BD συνδέεται με διάφορους καρκίνους, φλεγμονώδεις ασθένειες, ιικές μολύνσεις και τα παρόμοια. Στο εσωτερικό και στο εξωτερικό, έχει επιτευχθεί μεγάλη επιτυχία στην ανακάλυψη αναστολέων BD μικρού μορίου (BDi) με καλές ιδιότητες φαρμάκου (όπως η κυτταρική διαπερατότητα). Αυτά τα μικρά μόρια εμποδίζουν τη δέσμευση του BD σε κυτταρικούς στόχους. Η πρώιμη ανακάλυψη BDi βασιζόταν σε φαινοτυπικό διαγνωστικό έλεγχο βασισμένο σε κύτταρα και επί του παρόντος επικεντρώνεται περισσότερο στις μεθόδους ανίχνευσης προσδέματος που βασίζονται σε θραύσματα.
Από χημική και δομική άποψη, τα φάρμακα BDi είναι ελκυστικά. Τουλάχιστον 24 BDi έχουν εισέλθει σε κλινικές δοκιμές για ενδείξεις όπως ο καρκίνος, ο διαβήτης τύπου 2, οι καρδιαγγειακές παθήσεις και η στεφανιαία νόσο, και αυτός ο τομέας εμφανίστηκε επίσης την τελευταία δεκαετία. Τα περισσότερα φάρμακα φθάνουν μόνο στο πρώιμο κλινικό στάδιο, εγχώρια. Δεν υπάρχουν τέτοια φάρμακα στην αγορά. Για τις εγχώριες καινοτόμες εταιρείες ανάπτυξης φαρμάκων, ο τομέας του βρωμίου (BD) είναι ένας ιδανικός στόχος για την ανάπτυξη καινοτόμων φαρμάκων.
Το BET είναι μια πολύ σημαντική κατηγορία στο BD, το οποίο αναφέρεται ως βρωμομονάδα και το τερματικό extradomain. Χαρακτηρίζεται από δύο διατηρημένα βρωμομονάδες (BDI και BDII) στο Ν-τελικό άκρο και μία περιοχή ΕΤ (εξω-τερματικό) στο Ο-τελικό άκρο. Η οικογένεια αποτελείται από τέσσερα μέλη, BRD2, BRD3, BRD4 και BRDT. Στα αρχικά στάδια της έρευνας των κυττάρων, οι αναστολείς BET (BETi) έχουν δείξει βαθιά βιολογικά αποτελέσματα.
Δεδομένης της προκλινικής δραστηριότητας του BETi και των συνδέσεών του με βασικά μεταγραφικά ρυθμιστικά δίκτυα καρκίνου, έχουν διεξαχθεί αρκετές κλινικές δοκιμές, με στόχο τις ενδείξεις καρκίνου. Γίγαντες όπως οι MSD, GSK, BMS, Roche, Bayer, AZ, κλπ. Έχουν αρχίσει να σχεδιάζουν. Δείτε τον παρακάτω πίνακα.
Το BETi στο κλινικό στάδιο είναι ένα μιμητικό της ακετυλιωμένης λυσίνης και ο ετεροκυκλικός σκελετός στη δομή καταλαμβάνει την τσέπη του BD. Πολλοί υποψήφιοι φαρμάκων περιέχουν δομές τύπου αζαϊνδόλης / διαζεπίνης, συμπεριλαμβανομένων των ΜΚ-8628 ή ΟΤΧ-015 (Merck and Oncoethix), CPI-0610 (ConstellationPharma), GSK525762 (GSK) και RO6870810 (Roche) διαφορετική δομή. Μια νέα γενιά BETi στοχεύει επιλεκτικά BDI ή BDII και είναι καλύτερα ανεκτή.
Η BDII βρωμοδομήνη είναι εξαιρετικά συντηρημένη μεταξύ των μελών της οικογένειας BET (> 70% ομολογία). Ένα αντιπροσωπευτικό επιλεκτικό BETi είναι το ΑΒΒν-744 της Abbott, το οποίο είναι ένας αναστολέας ΒϋΙΙ δεύτερης γενεάς με εκλεκτικότητα. Σε σύγκριση με την πρώτη γενιά BETi με βελτιωμένη βιοδιαθεσιμότητα και ανοχή, αυτή τη στιγμή βρίσκεται σε φάση I δοκιμές στερεών όγκων και καρκίνου του αίματος. Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι το ABBV-744 είναι αποτελεσματικό σε δόσεις πολύ κάτω από την MTD, ενώ το μη επιλεκτικό BETi είναι αποτελεσματικό σε δόσεις κοντά στο MTD.
Το BPI-23314 είναι ένα ισχυρό, εξαιρετικά επιλεκτικό μικρό μόριο BETi εγκεκριμένο για κλινικές δοκιμές κακοήθων αιματολογικών όγκων (AML, NHL και MM) νωρίτερα αυτό το έτος.
Στην κλινική φάση Ι (n = 64) με CPI-0610 για υποτροπιάζον ή ανθεκτικό λέμφωμα, οι πιο συνηθισμένοι ΤEAE ήταν θρομβοπενία, κόπωση, ναυτία, απώλεια όρεξης και αναιμία. Ωστόσο, η θρομβοπενία είναι αναστρέψιμη και δεν έχει σωρευτικές επιδράσεις. Πέντε ασθενείς έλαβαν OR, συμπεριλαμβανομένων 2 CR και 3 PR και 5 ασθενείς είχαν παρατεταμένη SD (> 6 μήνες), υποδεικνύοντας ότι ο CPI-0610 είναι καλά ανεκτός και κλινικά δραστικός σε προχωρημένο λέμφωμα.
Το BETi μπορεί να εμποδίσει την παραγωγή μακροφάγων κυτοκινών και την αντίστροφη σηπτική καταπληξία σε ποντίκια. Περαιτέρω μελέτες έχουν αναφέρει εκτεταμένη αντιφλεγμονώδη δράση διαφόρων ΒΕΤδ. Εκτός από τις φλεγμονώδεις ασθένειες, η BETi αναστρέφει επίσης την καρδιακή βλάβη σε ποντικούς καρδιακής ανεπάρκειας ρυθμίζοντας τις μεταγραφικές διαδικασίες των καρδιομυοκυττάρων και έτσι έχει δυνατότητα ευρείας χρήσης σε φλεγμονώδεις ασθένειες.
Apabetalone (επίσης γνωστή ως RVX-208 / RVX-000222) αναπτύχθηκε από την Resverlogix, Καναδάς. Το 2017, η Hai Purui αύξησε την επένδυσή της στην Resverlogix κατά περίπου 460 εκατομμύρια RMB και έλαβε αποκλειστικά δικαιώματα άδειας αγοράς για το προϊόν RVX-208 με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας στην Κίνα, το Χονγκ Κονγκ, το Μακάο και την Ταϊβάν.
Το φάρμακο βρίσκεται σήμερα σε κλινικές δοκιμές Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 οι οποίοι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακές παθήσεις, με πρωταρχικό στόχο να είναι η μείωση των κύριων καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών.
Στη φάση II, ο RVX-208 μειώνει την αφθονία διαφόρων αγγειακών φλεγμονωδών μεσολαβητών στο πλάσμα ασθενών με καρδιαγγειακή νόσο, συμπεριλαμβανομένων των μορίων προσκόλλησης, των κυτοκινών και των μεταλλοπρωτεϊνασών, μειώνοντας έτσι τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου.
Προκλινικές και πρόωρες κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι το RVX-208 έχει ευεργετική επίδραση στα επίπεδα απολιποπρωτεϊνών και HDL, μεταβολισμό γλυκόζης, μεταφορά χοληστερόλης, αγγειακή φλεγμονή, πήξη και συμπληρωματικές καταρράξεις. Αν και άλλα BETi έχουν επίσης μερικά από τα ίδια φαρμακολογικά αποτελέσματα, η ποικιλία της δράσης του RVX-208 δεν έχει παρατηρηθεί σε άλλα BETi. Αντίθετα, το RVX-208 έχει τον μικρότερο αντίκτυπο σε άλλα βασικά δίκτυα μεταγραφής καρκίνου που στοχεύουν στο BETi.
Δεδομένης της στενής σχέσης με τη νόσο, οι πιο ελπιδοφόροι στόχοι εκτός του BETBD είναι οι μεταγραφικοί συνενεργοποιητές CREBBP και EP300. Η συσχέτιση των CREBBP και ΕΡ300 με καρκίνο και άλλες ασθένειες έχει καταδειχθεί με πειράματα γενετικής ποντικιών και πειράματα προσδιορισμού αλληλουχίας του ανθρώπινου όγκου.
Η επιλεκτική αναστολή των βρωμοδομερών του CREBBP και του ΕΡ300 παράγει περιορισμένα μεταγραφικά και αντι-πολλαπλασιαστικά αποτελέσματα. Αυτή η χαμηλότερη δραστικότητα των CREBBP και EP300BDi σε σχέση με το BETi μπορεί στην πραγματικότητα να είναι ευεργετική για την κλινική ανάπτυξη, συμβάλλοντας στην αυξημένη ανοχή και την οριστική ταυτοποίηση του ασθενούς. Η ομάδα συμβάλλει στην αποτελεσματικότητα της πρώιμης κλινικής πρακτικής. Το CellCentric έχει ξεκινήσει κλινικές δοκιμές Φάσης Ι / ΙΙα για τη μελέτη του ρόλου του CCS1477 στον μεταστατικό καρκίνο του προστάτη και σε άλλους συμπαγείς όγκους, καθιστώντας τον CREBBPEP300 τον δεύτερο κλινικά προσβάσιμο στόχο BD. Η επιλεκτικότητα του CCS1477 για CREBBP και EP300 είναι 170 φορές μεγαλύτερη από αυτή του BRD4.
Έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία ότι μερικοί αναστολείς κινάσης έχουν επίσης μία περιοχή BD.
Το LY294002 είναι ένας εκλεκτικός και αναστρέψιμος αναστολέας PI3K (IC50 500nM ~ 973nM), ενώ αναστέλλει τις περιοχές BRD2, BRD3 και BRD4 της πρωτεΐνης BET (IC50 1-2 μΜ).
Το προφάρμακο SF1126 του LY294002 χρησιμοποιήθηκε σε κλινικές μελέτες Φάσης Ι και φαρμακολογικά πειράματα έδειξαν ότι μείωσε φωσφο-S6 κινάση και μειωμένους όγκους. Οι κλινικές δοκιμές διερευνούν τη χρήση μίας μόνο δόσης SF1126 σε μια ποικιλία στερεών όγκων. Επιπλέον, ο αναστολέας της πολλαπλής κινάσης sorafenib είναι αποτελεσματικός σε συνδυασμό με το SF1126 σε ένα προκλινικό ζωικό μοντέλο του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, υποστηρίζοντας την προγραμματισμένη κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ.
